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Jul 03, 2023

Die Atmung organisiert die Gammasynchronität im Präfrontal

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 8529 (2023) Diesen Artikel zitieren 1439 Zugriffe auf 20 altmetrische Metrikdetails Mehrere kognitive Operationen sind mit der Entstehung von Gamma verbunden

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 8529 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Mehrere kognitive Operationen sind mit der Entstehung von Gamma-Oszillationen im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) verbunden, obwohl wenig über die Mechanismen bekannt ist, die diesen Rhythmus steuern. Anhand lokaler Feldpotenzialaufzeichnungen von Katzen zeigen wir, dass periodische Gammaausbrüche mit einer Regelmäßigkeit von 1 Hz im mPFC-Nachlauf auftreten und an die Ausatmungsphase des Atemzyklus gebunden sind. Die Atmung organisiert die Fernkohärenz im Gammaband zwischen dem mPFC und dem Nucleus reuniens the Thalamus (Reu), der den präfrontalen Kortex und den Hippocampus verbindet. In vivo intrazelluläre Aufzeichnungen des Maus-Thalamus zeigen, dass die Atmungszeit durch synaptische Aktivität in Reu propagiert wird und wahrscheinlich der Entstehung von Gamma-Bursts im präfrontalen Kortex zugrunde liegt. Unsere Ergebnisse verdeutlichen die Atmung als wichtiges Substrat für die weitreichende neuronale Synchronisation im präfrontalen Schaltkreis, einem Schlüsselnetzwerk für kognitive Operationen.

Der präfrontale Kortex (PFC) ist ein anatomischer Knotenpunkt, der Eingaben aus einer Vielzahl kortikaler und subkortikaler Strukturen integriert1. Ein großer Teil der PFC-Ausgabe erfolgt reziprok1, mit Ausnahme der Hippocampus-Afferenzen2,3, für die keine direkten präfrontalen Feedback-Projektionen gefunden wurden. Der Nucleus reuniens (Reu), eine Mittellinien-Thalamusstruktur, stellt eine entscheidende Verbindung zwischen dem PFC und dem Hippocampus dar und bildet ein funktionelles Netzwerk, das mehrere kognitive Operationen vermittelt4,5,6. Eine präzise, ​​interregionale Synchronisation in diesem Netzwerk ist für Gedächtnisprozesse von wesentlicher Bedeutung und wird maßgeblich durch Oszillationen ermöglicht, die während verschiedener Bewusstseinszustände auftreten7,8,9.

Der Gammarhythmus (30–80 Hz), der im erregten Gehirn10 vorherrscht, spielt eine wichtige Rolle in der normalen Physiologie11 und Pathophysiologie12 des präfrontalen Netzwerks. Es wurde immer wieder mit höherstufigen Funktionen wie Bewusstsein13, Aufmerksamkeit14 und Gedächtnis15,16 in Verbindung gebracht, was seine grundlegende Rolle bei präfrontalen kortikalen Funktionen11,17 belegt. Die Fähigkeit von Gamma, kortikale Aktivität zu organisieren, hängt eng mit seinem 25-ms-Zyklus zusammen, der ein optimales Fenster für die gemeinsame Aktivierung mehrerer Neuronen innerhalb aufeinanderfolgender Zyklen bietet und die Bildung lokaler neuronaler Anordnungen erleichtert18,19.

In jüngster Zeit gab es eine Reihe von Beweisen dafür, dass die Atmung ein starker Modulator der kortikalen und hippocampalen Aktivität ist20,21,22,23,24. Bei Nagetieren21,25,26 und der Großhirnrinde27 bei Katzen moduliert die Atmung die Gamma-Amplitude und löst einen atmungsbezogenen kortikalen Rhythmus (RR) aus, der in den Frontalregionen tendenziell stärker ausgeprägt ist20,21,28. Wie die Atmung die Gammasynchronität im präfrontalen Netzwerk organisiert, ist unbekannt. Es wurde gezeigt, dass Reu die weitreichende Gamma-Synchronisation zwischen dem PFC und dem Hippocampus29 vermittelt und für die Entstehung langsamer Potentiale im PFC30, die wahrscheinlich mit der Atmung in Zusammenhang stehen, notwendig zu sein scheint31,32. Wir stellten daher die Hypothese auf, dass über Reu weitergeleitete Atemsignale die Gammasynchronität im präfrontalen Netzwerk organisieren. Angesichts der dramatischen Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit und der Entstehung unterschiedlicher Gehirnrhythmen in den Wachsamkeitszuständen stellten wir außerdem die Hypothese auf, dass die Atmung-Gamma-Kopplung durch den Gehirnzustand moduliert wird.

Um die Dynamik der Gammasynchronität im präfrontalen Netzwerk zu untersuchen, haben wir lokale Feldpotentiale (LFPs) aus tiefen Schichten des Katzen-mPFC, des Mittellinien-Thalamus und des ventralen Hippocampus in kopffixierter Konfiguration aufgezeichnet (ergänzende Abbildungen S1a und S1b). Die Tiere durchliefen in Sitzungen von 2 bis 4 Stunden zyklisch Phasen des ruhigen Wachzustands, des Schlafs mit nicht schneller Augenbewegung (NREM) und Schlaf mit schneller Augenbewegung (REM) (ergänzende Abbildungen S1c und S1d). Zusätzlich führten wir in vivo intrazelluläre Aufzeichnungen des Mittellinien-Thalamus und des präfrontalen Kortex bei anästhesierten Mäusen durch (Abb. 4 und ergänzende Abb. S4a).

Unsere erste Analyse des mPFC-Signals ergab rhythmische Schwankungen der Gammaleistung, die aus kurzen Gammaausbrüchen (382 ± 90 ms, 332 ± 46 µV2, Abb. 1a und d) resultierten, die alle 1–2 s wiederkehrten und mit der Hüllkurve phasenstarr waren eines präfrontalen 1-Hz-Rhythmus (Abb. 1a und e, Rayleigh-Gleichmäßigkeitstest, pRayleigh < 0,001). Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass die Oszillationsaktivität in präfrontalen Netzwerken durch die Atmung moduliert wird21,25,33. Wir fragten daher, ob die in unseren Aufzeichnungen beobachtete 1-Hz-Modulation der Gammaleistung mit der Atmung zusammenhängt und ob dies nur für präfrontal-thalamische Netzwerke gilt. Wir fanden heraus, dass der 1-Hz-Rhythmus mit der Atmung kohärent war, wobei beim Ausatmen Gamma-exprimierende Täler auftraten (Abb. 1a und d). Wir bezeichnen dieses 1-Hz-Potenzial im Folgenden als respiratorischen Rhythmus (RR), was eine ähnliche Terminologie widerspiegelt, die von Biskamp et al.21 und Mofleh und Kocsis24 verwendet wird.

Die Atmung moduliert die Gammasynchronität im präfrontothalamischen Netzwerk. (a) lokales mPFC-Feldpotential und sein Wavelet-Spektrogramm, das transiente Gamma-Oszillationen zeigt, die im atmungsbezogenen Potential (RR) verschachtelt sind. Das gepunktete Kästchen bezeichnet den in dieser Abbildung (d) gezeigten Burst. (b) DAPI-markierte koronale Schnitte, die Elektrodenspuren in den tiefen Schichten des mPFC, dem Mittellinien-Thalamus und der CA1-Region des Hippocampus zeigen. Cru–Sulcus cruciatus, Prs–Sulcus praesylvius, CI–Capsula interna, Reu–Nucleus reuniens. (c) Präfrontale (links) und Reu-Gammaenergie (rechts) im Vergleich zur Atmungsphase. (d) Eine erweiterte Ansicht eines einzelnen Gammaausbruchs aus dieser Abbildung (a). (e) Polardiagramm, das die Phasenpräferenz von Gammaausbrüchen gegenüber dem Tiefpunkt des atmungsbezogenen Potenzials (RR) für alle erkannten Gammaausbrüche zeigt. Die schwarze Linie ist der mittlere resultierende Vektor (pRayleigh < 0,001). (f) Leistungsspektren aus mehreren kortikalen Bereichen während Wake-Episoden. (g) Die Gammaleistung war im mPFC signifikant höher als an anderen kortikalen Stellen (einfaktorielle post-hoc-ANOVA nach Tukey-Kramer, p < 0,0001). (h) Beispiel-Comodulogramme, die die Stärke der Phasen-Amplituden-Kopplung an verschiedenen aufgezeichneten Stellen während des Aufwachens zeigen. (i) Populationsdaten der aus allen Aufzeichnungen berechneten Modulationsindizes. Der Gamma-RR-PAC war im mPFC höher als in allen anderen erfassten Gebieten (außer RE, Post-hoc-ANOVA, p <0,001). Der Gamma-RR-PAC in Reu war signifikant höher als im Hippocampus, im somatosensorischen, visuellen, assoziativen und auditorischen Kortex, jedoch nicht im motorischen oder mPFC (post-hoc-ANOVA, p < 0,001). (j) Beispiel-Kreuzkorrelogramme, berechnet aus bandpassierten (30-80 Hz) Signalen von mPFC, Reu und Hippocampus im Wach-, NREM- und REM-Zustand. Kreuzkorrelogramme wurden für mPFC-Reu-Paare (rot) und Hippocampus-Reu-Paare (blau) berechnet. (k) Die Signalkohärenz zwischen mPFC und Reu sowie zwischen Reu und dem Hippocampus war im Gamma- und RR-Bereich am höchsten. (l) Reu hinkte dem mPFC in Wake-Epochen um eine deutlich längere Latenzzeit hinterher als in NREM und REM. (m) Reu führte den Hippocampus durch eine deutlich längere Latenz in Wake-Epochen als in NREM und REM. (n) Ein beispielhaftes Aufzeichnungssegment, das eine relativ hohe Synchronität im mPFC-Thalamo-Hippocampus-Netzwerk während Perioden der Gammaaktivität zeigt. (o) Die mittlere Wavelet-Kohärenz zwischen mPFC und Reu, zentriert auf den Beginn der Ausatmung (Zeit = 0 s), zeigt die Modulation der präfronto-thalamischen Gamma-Kohärenz durch die Atmungsphase. (p) Die mittlere Wavelet-Kohärenz zwischen Reu und dem Hippocampus, zentriert auf den Beginn der Ausatmung (Zeit = 0 s), zeigt die Modulation der Thalamo-Hippocampus-Gamma-Kohärenz durch die Atmungsphase.

Die Phasen-Amplituden-Kopplung zwischen RR-Phase und Gamma war im mPFC und Reu signifikant stärker ausgeprägt als im Hippocampus, im somatosensorischen, suprasylvischen (assoziativen), ektosylvischen (auditiven), marginalen (visuellen), aber nicht im motorischen Kortex (Abb. 1c, h, i, Tukey-Kramer-Post-hoc-ANOVA, im Folgenden post-hoc, p < 0,0001). Eine genaue Untersuchung der mPFC-, Reu- und Hippocampus-Signale ergab, dass die Wake-Aktivität durch Perioden starker Kohärenz zwischen den drei Strukturen im Gammabereich gekennzeichnet ist (Abb. 1k, n). Die präfronto-thalamische (Abb. 1o) und thalamo-hippocampale (Abb. 1p) Kohärenz im Gammabereich war in der Ausatmungsphase der Atmung signifikant höher und sank während der Einatmung auf ein Minimum (t-Test, p < 0,0001).

Wir haben die Möglichkeit in Betracht gezogen, dass Gammaschwingungen volumenbedingt von anderen Gehirnregionen zu Reu weitergeleitet werden. Zu diesem Zweck berechneten wir Kreuzkorrelationen aus Wake-, NREM- und REM-Aufzeichnungen und maßen die mPFC-Reu- und Hippocampus-Reu-Zeitverzögerung in jedem Zustand. Im Wachzustand hinkten Reu-Signale dem mPFC um eine deutlich längere Verzögerung hinterher als in NREM und REM, und Reu-Signale eilten dem Hippocampus im Wachzustand deutlich länger hinterher als während NREM und REM (Abb. 1j – m), was darauf hindeutet, dass Gammaaktivitäten in aufgezeichnet wurden Reu sind physiologische Phänomene, jedoch keine volumengeleiteten Phänomene.

Als nächstes untersuchten wir die Entwicklung von Gammaschwingungen über Bewusstseinszustände und ihr Zusammenspiel mit anderen elektrophysiologischen Rhythmen. Die Wavelet-Transformation des mPFC-Signals ergab, dass die RR-Gamma-Kopplung schnell abnahm, als das Gehirn in den NREM-Zustand überging, ein Zustand, in dem Delta- (1–4 Hz) und Sigma-Frequenzen (10–16 Hz) vorherrschten (Abb. 2a). . Beim Übergang von NREM zu REM stieg die Gesamt-Gammaleistung stetig an, obwohl wir weder eine rhythmische Variabilität der Gammaleistung noch die während des Aufwachens gemessene RR beobachteten (Abb. 2b und c). Insgesamt nahmen die Delta- (r = 0,92) und Sigma- (r = 0,97) Leistung mit der Entstehung von Gamma-Oszillationen im REM- und Nachlaufbereich exponentiell ab (Abb. 2i und j).

Die Atmung-Gamma-Kopplung ist selektiv für den Wachzustand. (a) LFP-Aufzeichnung des mPFC während eines Wake-to-NREM-Übergangs (oben) und seiner Wavelet-Transformation (unten), die die Dämpfung von Gammabursts während des Übergangs zeigt. (b) NREM-zu-REM-Übergang. Sigma- und Delta-Leistung wurden abgeschwächt, als der mPFC in den REM-Bereich überging. (c) REM-Wach-Übergang. Die 1-Hz-RR-Oszillation im mPFC-Signal trat im Nachlauf auf, obwohl die Gesamt-Gammaleistung den REM-Werten vergleichsweise ähnlich blieb. (d) Die Fourier-Transformation des mPFC-Signals aus einer Aufnahmesitzung, getrennt nach Wachsamkeitszuständen. Der Wachzustand war durch einen Peak im Gammabereich von 30–40 Hz gekennzeichnet, der NREM-Bereich durch eine hohe Delta- und Sigma-Leistung und der REM-Bereich durch einen niedrigen, breiten Gamma-Peak. (e) Die mPFC-Gammaleistung war im Wachzustand am höchsten (einfaktorielle Post-hoc-ANOVA nach Tukey-Kramer, p < 0,0001). (f) Die mPFC-Feuerraten waren im Nachlauf und im REM am höchsten und im NREM am niedrigsten (ANOVA, p <0,001). (g) Variabilität der Gammaleistung in 5-Sekunden-Fenstern über Wachsamkeitszustände hinweg, gemessen als Standardabweichungen. (h) Gammaleistung im Vergleich zur Feuerrate über Wachsamkeitszustände hinweg, aufgezeichnet als Messungen in 5-Sekunden-Fenstern. (i) Die Delta-Leistung nahm exponentiell mit dem Auftreten von Gamma im REM und Nachlauf ab (nichtlineare Regression der kleinsten Quadrate, r = 0,92). Punkte sind 5-Sekunden-Mittelwerte für die Gamma- oder Deltabandleistung im mPFC-Signal. (j) Die Sigma-Leistung nahm exponentiell mit dem Auftreten von Gamma im REM und im Nachlauf ab (nichtlineare Regression der kleinsten Quadrate, r = 0,97). (k) Normalisierte Gammaleistungsmessungen, zentriert auf den Beginn der Spindeln, die einen Anstieg der Gammaleistung während der Spindeln zeigen (oben). Normalisierte Gammaleistungsmessungen, zentriert auf den Beginn der UP-Zustände (unten). Die Daten sind Mittelwerte ± SD. Einschub: Die Gammaleistung war im UP-Zustand signifikant höher als im Down-Zustand (ANOVA, p <0,001). (l) Phasen-Amplituden-Kopplung des mPFC im Wake-, NREM- und REM-Zustand. Der weiße Pfeil zeigt die RR-Gamma-Kopplung und der rote Pfeil die langsame Oszillations-Spindel-Kopplung an. (m) PAC-Modulationsindizes in verschiedenen Zuständen, berechnet für Gammaamplitude (30–60 Hz) und Phase der atembezogenen Oszillation (0,2–2 Hz). Die RR-Gamma-Modulation war im Wachzustand höher als im NREM und REM (Post-hoc-ANOVA, p <0,001).

Nachdem wir die Aufzeichnungen in Wachphasen, NREM und REM segmentiert hatten (siehe Zustandserkennung und ergänzende Abbildung S2a), berechneten wir zunächst den spektralen Inhalt des mPFC-Signals mithilfe der schnellen Fourier-Transformation. Wie erwartet lagen die vorherrschenden Frequenzen während des NREM im Delta- und Sigma-Bereich (Abb. 2d), was die zugrunde liegenden langsamen Oszillations- bzw. Spindelereignisse widerspiegelt (Abb. 2a und b). Wake und in geringerem Maße auch REM waren durch einen Peak im Gammabereich von 30–50 Hz gekennzeichnet (Abb. 2d). Wir fanden heraus, dass die Gammaleistung im Wachzustand signifikant höher und variabler war als während der REM- und NREM-Phase (Abb. 2e und g, post-hoc, p < 0,0001), wobei die niedrigste Gammaleistung während der NREM-Phase auftrat (p < 0,001).

Mithilfe von Template-Matching und Hauptkomponentenanalyse extrahierten wir Einzeldaten aus mPFC- und Mittellinien-Thalamus-Aufzeichnungen (ergänzende Abbildung S3b). Die mPFC-Feuerraten waren im Nachlauf und im REM am höchsten und im NREM am niedrigsten (Abb. 2f., Post-hoc-ANOVA, p <0,001), was das Gammaprofil des Signals widerspiegelt (Abb. 2e). Wir haben daher die Möglichkeit in Betracht gezogen, dass die Signalstärke im Gammaband aus der zugrunde liegenden Aktivität mehrerer Einheiten resultiert34,35,36. Um dieses Problem anzugehen, untersuchten wir die Beziehung zwischen der mPFC-Gammaleistung und dem mPFC-Spitzenwert und stellten fest, dass die mPFC-Feuerraten während des NREM linear durch die Gammaleistung vorhergesagt wurden (Abb. 2h, r(2998) = 0,59, p < 0,0001). Die mPFC-Feuerraten korrelierten jedoch nicht mit der mPFC-Gammaleistung (r(3159) = 0,06, p = 0,11), weder im Wake- noch im REM-Modus (r(668) = 0,02, p = 0,54), was auf das Vorhandensein eines Feldgammas hindeutet Rhythmus, unabhängig von der Aktivität mehrerer Einheiten.

Die Analyse der spektralen Leistung zeigte, dass die Gammaschwingungen im NREM-Schlaf deutlich verringert waren (Abb. 2e). Innerhalb dieses Bereichs niedriger Gammaleistung im NREM stellten wir jedoch schwache, aber bemerkenswerte Anstiege im Gammaband während DOWN-UP-Übergängen und Spindeln fest (Abb. 2a, b, k). Leistungsmessungen im Zeitraum um Spindeln und langsame Wellen ergaben einen signifikanten Anstieg des Gammabandes beim Einsetzen der Spindeln (Abb. 2k) und beim Einsetzen des UP-Zustands (Abb. 2k (Einschub), p < 0,001). Die Analyse der Phasen-Amplituden-Kopplung (PAC) zeigte, dass die RR-Gamma-Kopplung selektiv für Wachzustände ist und weder im NREM noch im REM auftritt (Abb. 2l und m, Post-hoc-ANOVA, p <0,001). PAC in NREM war durch Delta-Phasenmodulation der Sigma-Amplitude gekennzeichnet, was die Kopplung der Spindeln an die langsame Oszillation widerspiegelt. Wir fanden keine erkennbare Modulation des Gammarhythmus im REM durch andere Frequenzen.

Als nächstes untersuchten wir die Modulation des präfrontalen und thalamischen Feuerns durch Gamma- und Atmungsphase. Reu-Einzeleinheiten wurden durch die RR (3a und 3b) signifikant moduliert und zeigten eine verringerte Schusswahrscheinlichkeit auf dem Höhepunkt der Thalamus-LFP-Oszillation (Abb. 3b). Wir fanden keine RR-Modulation der mPFC-Feuerraten (Abb. 3b), obwohl die Verteilung der mPFC-Interspike-Intervalle innerhalb präfrontaler Gamma-Bursts einen markanten Peak bei der ~ 25-ms-Marke zeigte, was auf die Gamma-Periodizität hinweist (Abb. 3c und d) und Reu-Einzeleinheiten zeigten eine Phasenpräferenz für den Tiefpunkt des Gammazyklus (Abb. 3e, pRayleigh <0,01).

Die Atmung moduliert das Feuern im Nucleus reuniens. (a) Beispielaufzeichnungssegment, das die Modulation der Reu-Multi-Unit-Aktivität durch die Phase des atmungsbezogenen Potenzials zeigt. (b) Das atmungsbezogene Potenzial moduliert die Feuerrate von Reu, nicht jedoch von mPFC-Einzeleinheiten. Von oben nach unten: Peri-Event-Feuerratendynamik einer Reu-Einzeleinheit, zentriert um den Höhepunkt der LFP-Atmungsoszillation. Punkte sind einzelne Entladungen, die von unten nach oben als Streifen um den Beginn des LFP-Peaks angeordnet sind. Der schattierte Bereich ist der Mittelwert der Feuerrate ± sd von 23 Reu- und 21 mPFC-Einzeleinheiten, normalisiert auf die mittlere Feuerrate jeder Einheit. Schwarze Punkte zeigen Klassen an, die sich im Vergleich zu äquivalenten Klassen, die aus gemischten Peri-Event-Spike-Histogrammen erhalten wurden, signifikant unterschieden (t-Test, p < 0,01). Rechts: Feuerratendynamik jeder Reu- und mPFC-Einzeleinheit, bezogen auf den jeweiligen LFP-Peak und normiert auf die mittlere Feuerrate jeder Einheit. (c) Erweiterte Ansicht eines einzelnen Gamma-Bursts, der vom mPFC der Katze aufgezeichnet wurde und die LFP-Gamma-Oszillation und die damit verbundene Aktivität einer einzelnen Einheit zeigt, phasenstarr an Gamma-Zyklen gekoppelt. Die rote Kurve zeigt das mPFC-Signal und seinen Bandpass (300–8000 Hz, unten). Das Spektrogramm (oben) zeigt die Wavelet-Transformation der Spur. (d) Die Interspike-Intervallverteilung einer präfrontalen Einzeleinheit innerhalb von Gammaausbrüchen. Beachten Sie die ~25-ms-Interspike-Intervalle, die auf die Gamma-Periodizität hinweisen. Der Einschub zeigt mehrere Spuren der erkannten Spitze. Der horizontale Balken beträgt 1 ms, der vertikale Balken beträgt 20 µV. (e) Beispielspuren von mPFC- und Reuniens-Spike/LFP-Aufzeichnungen, die die Phasenpräferenz präfrontaler und Reuniens-Einzeleinheiten für den Tiefpunkt der Gammazyklen zeigen (links). Das Polardiagramm zeigt die Schusswahrscheinlichkeit einer Reuniens-Einzeleinheit in der Phase des Gammazyklus (rechts).

In Anbetracht der Modulation der Reu-Einzeleinheitsaktivität durch die RR fragten wir, ob die Atmung die Membranpotentialdynamik von Reu-Zellen beeinflusst und wie dies mit Gamma zusammenhängt. Zu diesem Zweck führten wir in vivo intrazelluläre Aufzeichnungen von Reu bei Mäusen unter Ketamin-Xylazin durch (Abb. 4a und b), einem Anästhetikum, das das kortikale Gamma verstärkt und die Oszillationen verlangsamt . Wir fanden heraus, dass die intrazelluläre Aktivität von Reu sowohl durch den Atemzyklus (Abb. 4c – e) als auch durch die langsame Oszillation (Abb. 4f und g) moduliert wurde, was die damit einhergehende Gammadynamik im mPFC-Signal widerspiegelt (ergänzende Abb. S4). In Übereinstimmung mit einer früheren Studie38 wurden präfrontale Gammaoszillationen durch die langsame Oszillation moduliert, wobei sie mit den UP-Zuständen zunahmen und mit den DOWN-Zuständen abnahmen (ergänzende Abbildung S4). Im Vergleich zum somatosensorischen EEG-Signal zeigte der mPFC jedoch auch vorübergehende Anstiege der Gamma-Amplitude außerhalb der UP-Zustände, die phasenstarr an den Atemzyklus gebunden waren (Ergänzende Abbildungen S4a und S4b). Reu-Neuronen waren depolarisiert und feuerten beim Ausatmen häufig Aktionspotentiale ab (Abb. 4b, d und ergänzende Abb. S4a und S4b), die dem Gammamaximum im LFP des mPFC vorausgingen (ergänzende Abb. S4a und S4b). Im Hippocampus war die Hauptstruktur, die von den Atemzyklen beeinflusst wurde, der Gyrus dentatus, der eine phasenstarre Reaktion auf die Atmung und eine starke Modulation der Gammaenergie beim Ausatmen aufwies (ergänzende Abbildungen S4d und S4g). Die atmungsbedingte Modulation der LFP-Dynamik im Gyrus dentatus hing stark vom Input des ipsilateralen Riechkolbens und dem Grad der Anästhesie ab (ergänzende Abbildung S5). Die Ablation des Riechkolbens ipsilateral zum erfassten Gyrus dentatus führte zu einer starken Abschwächung der Atempotentiale (Ergänzende Abbildungen S5a und S5b). Ebenso war der Atemrhythmus im Gyrus dentatus bei leichter Anästhesie verringert (Ergänzende Abb. S5c–S5f.). Im CA1 waren die Hauptdeterminanten der Feuerrate interne Ereignisse wie UP-Zustände (Ergänzungsabbildung S4i) und Wellen mit scharfen Wellen (Ergänzungsabbildung S4f. und S4j), nicht jedoch die Atmung (Ergänzungsabbildung S4h).

Atmung und langsame Oszillation komodulieren die synaptische Aktivität im Nucleus reuniens. (a) Koronaler Abschnitt des ventralen Mittellinien-Thalamus, der ein mit Neurobiotin markiertes Reuniens-Neuron zeigt, das immunhistochemisch durch DAB-Meerrettich-Peroxidase nachgewiesen wurde. Reu–nucleus reuniens; MTT-Mamillothalamus-Trakt; 3V – ventraler dritter Ventrikel. (b) In vivo intrazelluläre Aufzeichnung einer mit A markierten Reuniens-Zelle. (c) Reuniens-Aktivität während der Ausatmung im DOWN-Zustand der langsamen Oszillation auf basalen und hyperpolarisierten Ebenen (Strominjektion von −0,6 nA und −1,5 nA). (d) Intrazelluläre Reuniens-Ereignisse bevorzugen die Ausatmungsphase. Membrandepolarisation, EPSPs und Aktionspotentialentladungen waren in der Atmungsphase ungleichmäßig verteilt (Rayleigh-Test, p < 0,001 für EPSP und p < 0,001 für Aktionspotentiale, n = 12). (e) Trimodale Verteilung des Membranpotentials, die auf hyperpolarisierende und depolarisierende Ereignisse hinweist, die typisch für die langsame Oszillation (linker und rechter Pfeil) und atmungsbedingte EPSPs (mittlerer Pfeil) sind. (f) Reuniens-Aktivität während des kortikalen UP-Zustands. Unter hyperpolarisierender Strominjektion induzierten UP-Zustände niederschwellige Spitzen, die während der Atmungszyklen nicht beobachtet wurden. (g) Die Reu-Membranpotentiale wurden durch die langsame Oszillation moduliert. (h) Hyperpolarisierende Impulse im DOWN-Zustand beim Ein- und Ausatmen. Die Reaktion der Membranspannung auf die gleiche Strominjektion war während der Ausatmung geringer. Der Eingangswiderstand (Ri) war beim Einatmen höher als beim Ausatmen. (i) Das Membranpotential war während der Ausatmungsphase signifikant höher als während der Einatmung (t-Test, p < 0,001). (j) Ein Pyramidenneuron der Schicht V des mPFC (prälimbischer Kortex), markiert mit Neurobiotin, immunhistochemisch durch Streptavidin-Texas RedTM-Konjugat sichtbar gemacht. PL – prälimbischer Kortex; I, II/III, V, VI – kortikale Lamina. (k) In vivo intrazelluläre Aufzeichnung einer in J markierten präfrontalen kortikalen Zelle. (l) Die intrazelluläre mPFC-Aktivität ist an UP-Zustände gebunden, jedoch nicht an die Atmung. Von links nach rechts: gleichmäßige Membrandepolarisation und Aktionspotentialentladung um die Atmungsphase (pRayleigh = 0,494). , n = 12). Ungleichmäßige Membrandepolarisation und Aktionspotentialentladung um die langsame Oszillationsphase herum (pRayleigh<0,0001, n = 12). (m) Bimodale Verteilung des Membranpotentials der mPFC-Zelle, markiert mit J, was auf hyperpolarisierende und depolarisierende Ereignisse hinweist, die typisch für die langsame Oszillation sind. (n) Spektraler Inhalt des Reuniens-LFP-Signals, das die Komodulation des lokalen Feldes durch die langsame Oszillation und den Atemzyklus zeigt.

Wir haben die Möglichkeit in Betracht gezogen, dass neuronale Aktivitäten, die mit der Atmung korrelieren, auf Bewegungsartefakte zurückzuführen sind. Um dieses Problem anzugehen, haben wir den Eingangswiderstand von Reu-Neuronen beim Ein- und Ausatmen gemessen. Wir fanden einen verringerten Eingangswiderstand beim Ausatmen (Abb. 4h), was darauf hindeutet, dass das Ausatmen mit dem synaptischen Antrieb in Reu zusammenhängt. Als nächstes entdeckten wir spontane erregende synaptische Ereignisse (ergänzende Abbildung S3a). Diese synaptischen Ereignisse erreichten ihren Höhepunkt beim Übergang von der Ausatmung zur Einatmung und wurden von Aktionspotentialen gefolgt (Abb. 4d). Wir kommen zu dem Schluss, dass Reu-Neuronen einen erregenden synaptischen Antrieb in Verbindung mit der Atmung erhalten. Dieser synaptische Antrieb löst eine Spitzenbildung von Reu-Neuronen aus, die zur Kontrolle der atmungsbedingten Gammaaktivität in mPFC beitragen.

Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen Atmung und Gamma-Oszillationen im mPFC, im Mittellinien-Thalamus, im Hippocampus und anderen kortikalen Bereichen bei Katzen, die den Wachzustand, den NREM- und den REM-Zustand durchlaufen, und bei Mäusen unter Ketamin-Xylazin-Anästhesie. Unsere Daten zeigen (1) das Vorhandensein eines deutlichen atmungsbezogenen Potenzials im mPFC und im Mittellinien-Thalamus (2) wiederkehrende präfronto-thalamische Gammasynchronität, phasenstarr an die Ausatmung im Wachzustand und in tiefer Anästhesie, nicht jedoch im NREM- und REM-Schlaf ( 3) die Modulation der synaptischen Reu-Aktivität durch den Atemzyklus und (4) eine selektive Abhängigkeit der Atmung-Gamma-Kopplung vom Wachzustand. Zusammengenommen zeigen unsere Daten, dass die Atmung die Aktivität über Gamma-Oszillationsmechanismen im präfrontalen Netzwerk synchronisiert, einem Schaltkreis, der für mehrere kognitive Funktionen verantwortlich ist.

Der Ursprung des Atemantriebs zu Reu und dem mPFC ist ungewiss. Es ist bekannt, dass der rhythmische Luftstrom im Nasenepithel Mechanorezeptoren aktiviert und die neuronale Aktivität synchronisiert, die nachgeschaltete Schwingungen in olfaktorischen Strukturen wie dem Riechkolben39 und dem piriformen Kortex40 antreibt. Der piriforme Kortex sendet Projektionen direkt an den PFC41 und indirekt über den entorhinalen Kortex an den Hippocampus42,43, aber bemerkenswerterweise gibt es keine direkten piriformen Projektionen an Reu44. Unsere Beobachtung großer, stark ansteigender EPSPs, die während der Atemzyklen erzeugt werden, weist darauf hin, dass der respiratorische Input zu Reu wahrscheinlich auf erregende „Treiber“-Synapsen zurückzuführen ist, die sich an proximalen Dendriten des Thalamus bilden45,46,47. Bei Kernen höherer Ordnung stammen solche Eingaben hauptsächlich aus Pyramidenneuronen der Schicht V des Kortex. Allerdings traten in Reu stark ansteigende EPSPs häufig während der präfrontalen Stille in DOWN-Zuständen auf, was eine Rolle des präfrontalen Feuerns bei der Erzeugung „treibender“ EPSPs in diesem Thalamuskern ausschließt. Innerhalb der Hippocampusformation wird die stärkste olfaktorische Modulation im Gyrus dentatus registriert, mit schwächeren Reaktionen im benachbarten CA148. Da die primären Eingaben des Hippocampus für Reu in CA1/Subiculum erfolgen und keine Projektionen vom Gyrus dentatus44 vorliegen, ist es unwahrscheinlich, dass der Hippocampus die primäre Quelle der Atemsignale für Reu ist. Von den zahlreichen direkten Eingaben in Reu49 ist der entorhinale Kortex, der direkte piriforme Eingaben empfängt43 und auf Reu44 projiziert, der wahrscheinlichste Faktor, der zum Atemrhythmus beiträgt.

Die Aktivität von Eingaben aus respiratorischen oder olfaktorischen Strukturen erklärt nicht, warum der Atemrhythmus im Wachzustand und in der tiefen Anästhesie vorhanden war, während er jedoch während der NREM- und REM-Phase fehlte, wenn die Atmung regelmäßig blieb. Atmung und kortikale Potentiale sind im Wachzustand spektral kohärent, während NREM und REM27 jedoch nicht kohärent. Obwohl die Atemfrequenz bei Katzen vom Verhaltenszustand abhängt50, konnten wir während NREM und REM keine atmungsbedingten Schwingungen im kortikalen LFP feststellen. Dies impliziert die Beteiligung von Hirnstamm-Neuromodulatoren, die den Schlaf-Wach-Zustand steuern. Es ist unwahrscheinlich, dass das cholinerge System, das sowohl im Wach- als auch im REM-Schlaf aktiv ist,51 an der RR-Gamma-Kopplung beteiligt ist, die im Wachzustand, aber nicht im REM-Schlaf am stärksten ausgeprägt war. Das dopaminerge System, das auf den frontalen Kortex, aber nicht auf andere kortikale Bereiche projiziert,52 ist ein wahrscheinlicher Mediator, insbesondere da dopaminerge Neuronen dazu neigen, im Wachzustand selektiv Feuer auszulösen, um die Dopaminfreisetzung zu erleichtern53. Darüber hinaus senden ventrale tegmentale dopaminerge Neuronen Projektionen an Reu49. Serotoninerge Neuronen des Raphe-Kerns projizieren zu Reu44, sind an der Atmungskontrolle beteiligt54 und die überwiegende Mehrheit dieser Neuronen feuert im Wachzustand55. Das serotoninerge System hat jedoch hirnweite Projektionen, wir beobachteten jedoch eine respiratorische Modulation des Gammarhythmus hauptsächlich im frontalen Kortex und in geringerem Ausmaß im somatosensorischen Kortex (Abb. 1). Es ist daher wahrscheinlich, dass die Modulation des präfrontalen Gammarhythmus durch ein Zusammenspiel respiratorischer, olfaktorischer, dopaminerger und serotoninerger Strukturen vermittelt wird.

Die synaptische Quelle der vom Thalamus aufgezeichneten Gammaschwingungen ist nicht eindeutig. In laminaren Strukturen wie dem Kortex und dem Hippocampus führt die wiederkehrende axiale Geometrie von Pyramidenzellen zu einem konsistenten laminaren Profil von Stromdipolen, die durch Transmembranströme erzeugt werden. Durch die algebraische Überlagerung dieser Ströme über eine große Anzahl von Neuronen entsteht ein kohärentes Feld, das bei rhythmischer synaptischer Aktivität oszillieren kann56. Der Thalamus weist keine laminare Organisation auf, verfügt jedoch über ein gewisses Maß an morphologischer und funktioneller Asimetrie57,58. Es ist unklar, ob Transmembranströme im Thalamus zusammenlaufen und eine kohärente Feldoszillation hervorrufen. Daher haben wir die Möglichkeit in Betracht gezogen, dass Gammaschwingungen in unseren Aufnahmen des Katzen-Thalamus volumenmäßig von benachbarten Regionen oder von laminaren Strukturen wie dem Kortex geleitet werden. Da es sich bei der Volumenleitung um ein passives elektrisches Phänomen handelt, stellten wir die Hypothese auf, dass die relative Zeitverzögerung zwischen kortikalen und thalamischen Signalen konstant bleiben und nicht durch Verhaltenszustände beeinflusst werden sollte. Die Analyse der Zeitverzögerungen zeigte, dass sich die relative Synchronizität zwischen mPFC-Reu- und Hippocampus-Reu-Signalen zwischen den Wach-, NREM- und REM-Zuständen änderte, was uns zu dem Schluss führt, dass das Thalamus-Gamma von physiologischen Mechanismen abhängt.

Bei Katzen liegt die kortikale Struktur, die Reu am nächsten liegt, 12 mm dorsal und ist von ihr durch den 3. und den lateralen Ventrikel sowie die großen Callosal- und Kapselfaserbündel getrennt59. Reu ist in seiner dorsalen und lateralen Ausdehnung von anderen Thalamuskernen umgeben und wird ventral vom ventralen 3. Ventrikel begrenzt59. Darüber hinaus verfügt der Thalamus der Katze über reichlich GABAerge Interneurone, die IPSPs in thalamokortikalen Zellen produzieren60. Da die lokale Erzeugung lokaler Oszillationen fast immer von einem erregend-hemmenden Zusammenspiel18 abhängt, ist es möglich, dass der Thalamus der Katze und anderer großer Säugetiere schnelle Oszillationen aushalten kann. Dementsprechend können Gamma-Oszillationen im Membranpotential thalamokortikaler Neuronen in cat61 beobachtet werden. Beim Menschen wurden schnelle Feldoszillationen mit phasenstarren Spitzen im Beta- und Gammabereich in nicht geschichteten tiefen Strukturen aufgezeichnet, darunter im Thalamus62,63,64, im Nucleus subthalamicus65,66 und im Pallidum63,67. Zwar ist die biologische Quelle des Thalamusfeldes bei Katzen und Menschen unklar, eine Volumenleitung ist jedoch unwahrscheinlich, wenn man das große Volumen anisotropem Gewebe zwischen der Kortikalis und den subkortikalen Strukturen bedenkt, das von grauer Substanz, flüssigkeitsgefüllten Ventrikeln und Faserbündeln durchsetzt ist. Darüber hinaus waren Gammaausbrüche in mPFC nicht mit Aktivitäten im Gammabereich im vorderen Gyrus suprasylvian synchronisiert, der sich in Abständen von weniger als 10 mm befand. Im Gegensatz dazu verfügt der Thalamus von Nagetieren über eine vernachlässigbare Anzahl lokaler inhibitorischer Interneurone68 und ist möglicherweise nicht in der Lage, schnelle Schwingungen zu erzeugen. Tatsächlich führt die Analyse der Stromquellendichte der Feldoszillationen in den Maus-Reuniens zu einem flachen Signal69, was auf das Fehlen lokaler Feldoszillationen schließen lässt. Die Ausnahme bildet das Geniculatum laterale, das 20–30 % hemmende Interneurone aufweist68 und hier wurde bei Mäusen über thalamokortikale Gammasynchronität sowohl für LFP als auch für Spikes70 berichtet. Abgesehen vom Vorhandensein lokaler inhibitorischer Interneurone ist das Reuniens von Katzen weitgehend homolog zur limbischen Konnektivität des Reuniens von Mäusen. Nach Tracer-Injektionen im Hippocampus wurde in den Reuniens eine retrograde Markierung von Zellkörpern festgestellt26, während anterograde Tracer-Injektionen in den Reuniens zu einer terminalen Markierung in der CA1-Region und im Subiculum führten21. Eine ähnliche bidirektionale Konnektivität besteht zwischen den Reuniens und dem mPFC71,72,73, wobei die Reuniens-Konnektivität im infralimbischen Bereich (Bereich 25) des mPFC im Vergleich zum prälimbischen Bereich (Bereich 32) größer ist. Da das Feld durch Transmembranströme erzeugt wird, die hauptsächlich aufgrund postsynaptischer Potentiale entstehen, sind Thalamus-Gamma-Oszillationen bei der Katze Reu höchstwahrscheinlich auf kortikale oder hippocampale Afferenzen zurückzuführen74,75.

Es wird angenommen, dass die Fähigkeit von Neuronen, ihre Spitzenentladungen mit Millisekundengenauigkeit zu steuern, für die Kodierung von Informationen wichtig ist76,77. Dementsprechend bietet die Entstehung von Gamma-Oszillationen innerhalb einer Struktur vorübergehende Möglichkeiten für präzises, koordiniertes Feuern zwischen Partnerneuronen18. Wir fanden heraus, dass innerhalb der RR-verschachtelten Gamma-Bursts das Spike-Timing auf den Gamma-Zyklus beschränkt war (Abb. 3), was zu einem strukturierten Feuern im Gamma-Frequenzbereich (~ 25 ms ISI) sowohl bei mPFC- als auch bei Reu-Zellen führte. Von besonderem Interesse war die verringerte Spitzenwahrscheinlichkeit bei der ~17-ms-Marke, was entweder auf eine GABAA-vermittelte Hemmung oder auf Refraktärperioden schließen lässt, wie durch Computermodelle vorhergesagt78,79. Obwohl die RR die kortikalen Feuerungsraten nicht wie bei Reu verändert, sorgen ihre verschachtelten Gammaausbrüche für zeitliche Ordnungsperioden, die es dem mPFC ermöglichen, die natürliche niedrige Korrelation von Spitzenentladungen zu überwinden, die im wachen Kortex vorherrschen80. Eine solche Netzwerksynchronität integriert wahrscheinlich die verschiedenen Informationsströme, die den mPFC vom Thalamus, Hippocampus und den subkortikalen Regionen erreichen. Angesichts der Tatsache, dass die Gammaaktivität zwischen kortikalen Bereichen und ihren entsprechenden Thalamuskernen stark korreliert81, schlagen wir vor, dass diese RR-verschachtelten Gammaausbrüche die kognitiven Funktionen des mPFC erleichtern, indem sie die Grundlage für die Fernkoordination im präfrontalen Netzwerk bilden. Unter den vielen kognitiven Operationen, die durch präfrontale Gamma-Oszillationen vermittelt werden, kann die Aufmerksamkeit als ein inhärent wache-abhängiges Phänomen herausgestellt werden, das eng mit Gamma-Oszillationen und dem PFC verknüpft ist82,83,84,85.

Wir haben die Möglichkeit in Betracht gezogen, dass die Atemmodulation während der Ketamin-Xylazin-Anästhesie ein Artefakt sein könnte, das aus atembedingter Muskelaktivität oder Elektrodenverschiebung resultiert. Um diesen Vorbehalt zu beheben, führten wir während der Aufzeichnung der Hippocampusformation einseitige Läsionen des Riechkolbens durch (ergänzende Abbildung S5). Riechbulbektomien führten zu einer signifikanten Verringerung des Atempotentials, das im Hippocampus-LFP während der Anästhesie beobachtet wurde, quantifiziert durch Kreuzkorrelation des Atemsignals und des Hippocampus-LFP. Die Daten bestätigen Erkenntnisse aus anderen Studien21,22, die zeigten, dass Atmungspotentiale im Gehirn durch olfaktorische Bulbektomie aufgehoben werden. Darüber hinaus hing die Entstehung von Atempotentialen im Hippocampus und im Kortex stark vom Grad der Anästhesie ab, die bei tiefer Anästhesie auftrat und bei leichter Anästhesie abnahm, was auf einen physiologischen Mechanismus hindeutet, der von der Elektrodenstabilität unabhängig ist. In ähnlicher Weise kam es trotz stabiler Atemfrequenz und gleichbleibendem Muskeltonus zu einer deutlichen Abschwächung des Atempotentials im NREM-Schlaf von Katzen. Schließlich bestimmte die Atmungsphase die Feuerrate und den Eingangswiderstand von Reu, was auf einen mit der Atmung verbundenen synaptischen Antrieb schließen lässt. Wir kommen zu dem Schluss, dass Reu-Neuronen in Verbindung mit der Atmung einen erregenden synaptischen Antrieb erhalten, der zur Kontrolle der atmungsbedingten Gammaaktivität im mPFC beiträgt.

Die Experimente wurden gemäß den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care durchgeführt und vom Ausschuss für Tierpflege der Université Laval (Comité de Protection des Animaux de l'Université Laval CPAUL) genehmigt und stehen im Einklang mit den ARRIVE-Richtlinien.

Bei fünf erwachsenen Katzen (vier Weibchen im Alter von 1–1,5 Jahren) wurde das LFP vom Hippocampus, dem Mittellinien-Thalamus und verschiedenen kortikalen Bereichen, einschließlich mPFC, somatosensorischem, motorischem, auditorischem, assoziativem und visuellem Kortex, aufgezeichnet. siehe Operationen für stereotaktische Koordinaten).

In vivo wurden intrazelluläre Aufzeichnungen des Thalamus von 12 erwachsenen C57BL6-Mäusen (männlich, im Alter von 3–6 Monaten) erhalten, die mit Ketamin-Xylazin anästhesiert wurden, zusammen mit LFP-Aufzeichnungen des mPFC und der ventralen CA1-Region des Hippocampus. In einer zweiten Gruppe von Mäusen (n = 11, männlich, im Alter von 3–6 Monaten) wurden in vivo intrazelluläre Aufzeichnungen des mPFC zusammen mit LFP-Aufzeichnungen des Mittellinien-Thalamus und des ventralen Hippocampus erhalten.

Chirurgische Verfahren zur Implantation von Elektroden bei Katzen wurden gemäß den zuvor in Chauvette et al.37,Timofeev et al.86 beschriebenen Methoden durchgeführt. Kurz gesagt, Katzen wurden vorab mit einer intramuskulären Injektion von Ketamin (3 mg/kg), Buprenorphin (0,02 mg/kg) und Dexmedetomidin (5 µg/kg) betäubt. Die Einschnittstelle wurde rasiert und die Katzen wurden zur Gasanästhesie intubiert. Lidocain (0,5 %) und Bupivacain (0,25 %) wurden an der Inzisionsstelle und an allen Druckpunkten, an denen der Kopf den stereotaktischen Rahmen berührte, injiziert. Vier Edelstahlelektroden wurden unter stereotaktischer Führung im mPFC implantiert (von der interauralen Linie: AP 23 bis 24 mm, ML 1 mm, DV 5 mm, θ = 10°) gemäß dem stereotaktischen Reinoso-Suarez-Atlas des Katzenhirns59 . Die vier mPFC-Elektroden waren als zwei Stereotrodensätze angeordnet, wobei jeder Satz in einer 21-Gauge-Kanüle untergebracht war und anteroposterior ausgerichtet war (zwischen AP = 23 und AP = 24 mm). Zusätzlich wurden einzelne Edelstahlelektroden in tiefe kortikale Schichten (1,2 mm von der kortikalen Oberfläche entfernt) in der ipsi- oder kontralateralen Hemisphäre im marginalen Gyrus [visueller Kortex (Bereiche 17 und 18)] und im suprasilvischen Gyrus [assoziativer Kortex (Bereiche 5) implantiert , 7 und 21)], Gyrus ectosylvian [Hörkortex (Bereiche 22 und 50)], Gyrus postcruciatum [somatosensorischer Kortex (Bereich 3)], Gyrus präkreuzi [motorischer Kortex (Bereiche 4 und 6)] (Ergänzende Abb. S1a) . Tetroden, bestehend aus vier verdrillten Mikrodrähten (Platin-Iridium, 12,5 µm, vergoldet auf ~ 200 kΩ), wurden in den Mittellinien-Thalamus implantiert (von der interauralen Linie: AP 11,5, ML 0,5, DV 1,5, θ = 10°). ) und in die CA1-Region des Hippocampus (von der interauralen Linie: AP 7, ML 10,5, DV −3,5, θ = 10°).

Für die Elektrookulographie (EOG) wurde eine Silberelektrode in den Augenhöhlenknochen implantiert und für die Elektromyographie (EMG) wurden zwei Elektroden in den Nackenmuskel implantiert. Alle Aufzeichnungen wurden auf eine Silberelektrode bezogen, die am Schädel oberhalb des Kleinhirns befestigt war. Alle Elektroden, Drähte und Anschlüsse wurden in Acryl-Zahnzement befestigt. Um spätere kopfgestützte Aufnahmen zu ermöglichen, wurden auch Kopffixierungshalter angebracht und in den Zahnzement eingebettet. Während der gesamten Operation wurde die Körpertemperatur unter Verwendung einer wärmeregulierten Decke mit Wasserzirkulation auf 37 °C gehalten. Herzschlag, Sauerstoffsättigung und Blutdruck wurden kontinuierlich mit einem Pulsoximeter (Rad-8; MatVet) überwacht und die Anästhesiestärke wurde angepasst, um einen Herzschlag von 130–150 pro Minute aufrechtzuerhalten. Während der Operation wurde Ringer-Laktat-Lösung intravenös verabreicht (5 ml/kg/h, iv). Nach der Operation erhielten die Katzen drei Tage lang einmal täglich Meloxicam (0,05 mg/kg).

Mäuse wurden mit Ketamin und Xylazin (100 und 10 mg/kg, ip) anästhesiert, auf eine beheizte Plattform (37 °C) gelegt und auf einem stereotaktischen Rahmen fixiert. Die tiefe Anästhesie wurde durch zusätzliche Dosen Ketamin-Xylazin aufrechterhalten, die alle 30–40 Minuten verabreicht wurden. Der Schädel wurde freigelegt und kleine Kraniotomien wurden über dem mPFC (von Bregma: AP + 1,8, ML + 0,5 mm), dem Mittellinien-Thalamus (AP –1,0, ML 0,5 mm) und dem Hippocampus (AP –3,3; ML –3,3 mm) durchgeführt. , kontralateraler somatosensorischer Kortex (AP −1,5, ML 2,5 mm) und oberhalb des Kleinhirns (Mittellinie des interparietalen Knochens, AP −6 bis −8, ML 0). Die Dura wurde mit einer 23-Gauge-Nadel geschnitten und Mineralöl (Sigma-Aldrich Inc.) auf die freigelegte Kortikalis aufgetragen, um ein Austrocknen zu verhindern. Um Pulsationen aufgrund intrakranieller Druckschwankungen zu minimieren, wurde der vierte Ventrikel durch Kanülierung der Cisterna magna geöffnet. Eine Edelstahlschraube (1 mm Durchmesser) wurde in der Kraniotomie über dem somatosensorischen Kortex (EEG) und eine über dem Kleinhirn (Referenzelektrode) befestigt. Monopolare Wolfram-Mikroelektroden (10–12 MΩ, FHC, Bowdoin, USA) wurden in den infralimbischen/prälimbischen Bereich des mPFC (von Bregma: AP + 1,8, ML + 0,5, DV 2,0, θ = 5º) oder in implantiert den Reuniens-Kern (AP −1, ML + 0,5, DV 4,2, θ = 5º) und in den intermediären/ventralen Hippocampus (AP −3,25, ML + 3,5, 2,0 < DV < 3,0, θ = 5º). Bei 5 Mäusen wurden Bulbektomien während LFP-Aufzeichnungen des Gyrus dentatus (AP -2,2, ML + 1,0, DV 2,0) durch einseitige Aspiration des Riechkolbens durchgeführt, der durch eine Kraniotomie über dem Riechkolben zugänglich war (AP + 5, ML + 0,5, DV 1.0).

Vor der ersten Aufnahmesitzung wurde eine Erholungszeit von einer Woche eingehalten. Den Katzen wurde über einen Zeitraum von zwei bis drei Tagen beigebracht, 2 bis 4 Stunden lang in der kopfgestützten Position zu bleiben und abwechselnd Phasen ruhiger Wachheit, NREM- und REM-Schlaf zu durchlaufen. Die Aufzeichnungen wurden über einen Zeitraum von zwei Wochen nach der postoperativen Erholungsphase erstellt. Alle Aufnahmen wurden in einer Faraday-Kammer mit AM 3000-Verstärkern (AM Systems) mit Bandpass von 0,1 Hz bis 10 kHz und einer Verstärkung von 1 k durchgeführt. Die Atmung wurde mit einem Thermoelement (TAC80B-K, Omega) aufgezeichnet, das in der Nähe der Nasenlöcher des Tieres platziert wurde. Die Ausatmungs- und Einatmungsphasen wurden anhand der in der Nähe des Nasenlochs erzeugten Temperaturänderungen bestimmt. Das Ausatmen wurde vom Thermoelement als temperaturabhängiger Spannungsanstieg registriert, das Einatmen als Abfall. Alle Signale wurden mit 20 kHz abgetastet und mit PowerLab (ADInstruments – Data Acquisition Systems for Life Science, RRID:SCR_001620) digitalisiert.

Intrazelluläre Aufzeichnungen wurden in vivo bei Mäusen unter Verwendung von Glasmikropipetten erhalten, die auf einem vertikalen Abzieher (Narishige PP-830, Tokio, Japan) aus Borosilikatkapillarröhrchen (WPI; P-97, Sutter Instrument) gezogen und mit 2–3 % Neurobiotin (Sigma) gefüllt wurden ) in 2 M Kaliumacetat. Zwei Regionen wurden anvisiert: der Nucleus reuniens (von Bregma: AP −1,5, ML + 0,5, 3,9 < DV < 4,4, θ = 5º) oder der mediale präfrontale Kortex (von Bregma: AP + 1,8, ML + 0,5, DV 2,0, θ = 5º). Die Mikropipette wurde dorsoventral vorgeschoben, bis eine Zelle betreten wurde, was in situ durch elektrophysiologische Beobachtungen bestätigt wurde (dh für den Thalamus charakteristische Spikes mit niedrigem Schwellenwert; siehe ergänzende Abbildung S3). Zur Stabilität der Aufzeichnung wurden die Kraniotomien mit 4 % Agar in Kochsalzlösung versiegelt. Ein hochohmiger Verstärker (Neurodata IR-283-Verstärker; Cygnus Technology) mit aktiver Brückenschaltung wurde verwendet, um das Membranpotential (abgetastet bei 20 kHz) aufzuzeichnen und Strom in Neuronen zu injizieren.

LFPs des mPFC, des Reuniens und des Hippocampus wurden mit monopolaren Wolframmikroelektroden (11–12 MΩ) erhalten. Die CA1-Mikroelektrode wurde in Schritten von 50 µm in den Hippocampus vorgeschoben, bis scharfe Wellenwellen (SWRs) beobachtet wurden, was den Eintritt in die Pyramidenschicht der CA1-Region bestätigte. EEG-Aufzeichnungen des somatosensorischen Kortex wurden von der Edelstahlschraube erhalten. Die Atmung wurde mithilfe eines piezoelektrischen Sensorstreifens aufgezeichnet, der so auf dem Brustkorb des Tieres angebracht wurde, dass die Brustausdehnung beim Einatmen steigende Werte und beim Ausatmen fallende Werte ergab. LFP- und EEG-Signale wurden 1000-fach verstärkt, mit 10 kHz für LFP und 1 kHz für EEG abgetastet, mit AM 3000-Verstärkern (AM Systems) mit 0,1 Hz bis 10 kHz bandpassiert und mit PowerLab (ADI Instruments) digitalisiert.

Nach den Aufzeichnungssitzungen (5–45 Minuten) wurden die Zellen iontophoretisch mit Neurobiotin markiert, indem positive Stromimpulse (200 ms Ein-Aus-Arbeitszyklus, 0,5–1,5 nA, 10 Minuten) durch die Aufzeichnungspipette injiziert wurden. Ungefähr 30 Minuten nach der Markierung wurden Mäuse intrakardial mit 4 °C-Kochsalzlösung (0,9 %) perfundiert, gefolgt von 4 % Paraformaldehyd (PFA) in 0,1 M Phosphatpuffer (PB). Die Gehirne wurden entnommen, mindestens 24 Stunden nach der Fixierung in PFA gelagert und koronal in 70–80 µm dicke Schnitte geschnitten.

Um das stereotaktische Targeting bei Katzen zu überprüfen, wurde am Ende der Aufzeichnungen eine Visualisierung der Elektrodenspuren in histologischen Schnitten durchgeführt. Die Tiere wurden mit einer großen Dosis (0,5 ml) Ketamin-Xylazin (im, 15 und 2 mg/kg) tief betäubt und durch intrakardiale Perfusion von kalter 0,9 %iger Kochsalzlösung, gefolgt von 4 % Paraformaldehyd (PFA), eingeschläfert. Gehirne wurden extrahiert und in mehrere Saccharose-PFA-Lösungen mit steigender Saccharosekonzentration (10, 20 und 30 % Saccharose in PFA) gegeben. Das Gehirn wurde dann in einem Gefriermikrotom in Scheiben geschnitten und die Schnitte wurden in drei Chargen verarbeitet, wobei aufeinanderfolgende Schnitte einer Nissl-Färbung, DAPI (300 nM) und Frostschutzlösung unterzogen wurden. Mit Nissl gefärbte Schnitte wurden in Permount (Fisher Scientific Inc.) abgedeckt, DAPI-Schnitte wurden in Dako-Fluoreszenz-Eindeckmedium (Sigma-Aldrich Inc.) abgedeckt und die verbleibenden Schnitte wurden in Frostschutzmittel kryogeschützt und für zukünftige histologische Analysen aufbewahrt. Die eingedeckten Schnitte wurden im Hellfeld- (Nissl) oder Fluoreszenzmikroskop (DAPI) sichtbar gemacht und Schnitte mit Elektrodenspuren wurden in 10- und 20-facher Vergrößerung fotografiert.

Neurobiotin-markierte Zellen wurden entweder durch DAB-Peroxidase-Reaktion oder durch Streptavidin-Texas Red™-Konjugat entdeckt. Zur DAB-Aufdeckung wurden frei schwebende Schnitte im ABC-Kit (1:200; Vector Laboratories) in Tris-gepufferter Kochsalzlösung (TBS) 2 Stunden lang inkubiert, gespült und dann in TBS mit 0,05 % DAB (Sigma) und 0,005 % CoCl2 inkubiert und 0,00125 % H2O2 für 5–10 Minuten. Für den Nachweis von Streptavidin-Texas Red™ wurden die Schnitte in einer 1:250-Verdünnung von Streptavidin-Texas Red™ (Invitrogen, S872) in PB inkubiert und dann gespült. Die Schnitte wurden im Hellfeldmikroskop für die DAB-Färbung und im Laser-Scanning-Fluoreszenzmikroskop für Streptavidin-Texas Red™ sichtbar gemacht und fotografiert.

Die Signale wurden mithilfe integrierter und benutzerdefinierter Routinen in Spike2 (Cambridge Electronic Design, Ltd.) und benutzerdefiniertem Code in MATLAB (Mathworks Inc.) analysiert, verfügbar unter https://github.com/DiellorBasha/MATLAB_for_Electrophysiology.

Die Erkennung von Wach-, NREM- und REM-Schlaf basierte auf einer automatisierten Analyse der mPFC- und EMG-Signale, gefolgt von einer manuellen REM-Bewertung unter Verwendung von mPFC-, EMG- und EOG-Daten. Zur automatisierten Erkennung wurde das Spike2-Skript RatSleepAuto, basierend auf Nagetieraufzeichnungen87, an mPFC-Aufzeichnungen von Katzen angepasst. Kurz gesagt wurde das mPFC-Signal auf 100 Hz heruntergesampelt und im Delta-Bereich (1–4 Hz) bandpassiert. Die mPFC-, EMG- und deltagefilterten mPFC-Signale wurden dann quadriert und der Mittelwert jedes Signals in 5-Sekunden-Bins berechnet. Jeder 5-s-Bin wurde als NREM klassifiziert, wenn die mPFC- und Delta-Signale den Mittelwert + 1 Standardabweichung (sd) des Signals überschreiten und wenn das EMG unter den Mittelwert – 1 sd fiel. Alle Bins außer NREM wurden ursprünglich als Wake klassifiziert. Bei der anschließenden manuellen Korrektur wurden „Wake“-Bins mit EMG unter dem Mittelwert – 1 sd und EOG über dem Mittelwert + 1 sd als REM klassifiziert (ergänzende Abbildung S2). In der letzten Phase wurden die 5-s-Bins in Vierergruppen zusammengefasst, um 20-s-Epochen des Nachlaufs, REM oder NREM entsprechend der Mehrheit der 5-s-Bins, die die 20-s-Epoche umfassten, zu erstellen. Epochen ohne Mehrheit von NREM, REM oder Wake wurden als „Übergang“ bezeichnet.

Um den spektralen Inhalt des LFP zu erhalten, wurde die schnelle Fourier-Transformation (FFT) innerhalb jedes Wachsamkeitszustands für alle Kanäle (Abb. 1f.) unter Verwendung der in Spike2 integrierten Spektralanalysefunktionen berechnet. Die resultierenden FFTs wurden akkumuliert und gemittelt, um das mittlere Leistungsspektrum für jeden Wachsamkeitszustand zu erhalten. Die Leistung im Gammaband (30–55 Hz) wurde für jeden Kanal in 5-s-Epochen berechnet und der Durchschnittswert der Gammaleistung innerhalb jedes Wachsamkeitszustands ermittelt (Abb. 2e und ergänzende Abb. S1e). Um die Variabilität der Gammaleistung im Signal zu analysieren, wurde die Standardabweichung der Gammaleistung innerhalb einer 5-s-Epoche für jeden Wachsamkeitszustand berechnet (Abb. 2g). Um die Entwicklung der Spektralmerkmale im mPFC-Signal über die Zeit zu bestimmen, wurden Größenskalogramme des Signals (Abb. 1a und 2a – c) unter Verwendung der kontinuierlichen Morse-Wavelet-Transformation (cwt in MATLAB) erhalten. Die Mittelwerte von Gamma wurden in 5-s-Fenstern berechnet und gegen die 5-s-Mittelwerte von Delta (Abb. 2i) und Sigma-Leistung (Abb. 2j) aufgetragen. An diese Daten wurden exponentielle Zerfallsfunktionen mithilfe der nichtlinearen Regression der kleinsten Quadrate in der MATLAB Curve Fitting Toolbox (robuste, Trust-Region-Reflective-Methode) angepasst.

Wiederkehrende Gammaausbrüche (Abb. 1a und d) im Wachzustand wurden als Peaks im mPFC-Gammaband erkannt. Das mPFC-Signal wurde auf 1000 Hz heruntergesampelt, bandpassiert (30–55 Hz) und der quadratische Mittelwert (RMS, τ = 0,025) des bandpassierten Signals berechnet. Spitzenwerte mit einer Amplitude von 0,025 mV oder höher im RMS-Signal wurden erkannt und mit einem Zeitstempel versehen. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Gammaausbrüche in Intervallen von 0,5–1,5 s auftraten (Abb. 1a, h, Abb. 2l), wurde die langsame Hüllkurve (<5 Hz) des mPFC-Kanals berechnet, um die Phase des LFP zu bestimmen, bei der Gammaausbrüche auftraten. Das Signal wurde auf 100 Hz heruntergesampelt und < 5 Hz tiefpassiert, und es wurden Täler im Tiefpass-LFP erkannt. Die Tal-zu-Tal-Intervalle wurden als Zeitraum von 0 bis 2π verwendet, über den die Phase des LFP geschätzt wurde. Die Zeit des Gamma-Peaks wurde in Phasenwerte innerhalb der Periode von 0 bis 2π umgewandelt und die resultierenden Phasenwerte wurden gruppiert (Abb. 1e).

Spindeln wurden analysiert, indem zunächst LFP-Leistungsstöße im Spindelfrequenzband (10–15 Hz) erkannt wurden, wobei der Mittelwert + 0,5 sd als Erkennungsschwelle verwendet wurde (SleepSpindle04-Skript in Spike2). Die erkannten Spindeln wurden dann in drei Schritten überarbeitet: Episoden, die kürzer als 300 ms waren, wurden ausgeschlossen; Spindeln, die innerhalb von 300 ms auftraten, wurden zu einem einzigen Ereignis zusammengefasst und Spindeln, die länger als 3 s dauerten, wurden ausgeschlossen.

Langsame Wellen wurden als Nulldurchgänge um Spitzen mit hoher Amplitude im mPFC-Signal innerhalb zuvor markierter NREM-Perioden erkannt. Zunächst wurde das mPFC-Signal um den Faktor 200 heruntergesampelt (endgültige Abtastfrequenz – 100 Hz), das Signal wurde trendbereinigt (DC-Entfernung, τ = 1) und zwischen 1 und 8 Hz tiefpassiert. Spitzenamplituden größer als 150 µV mit einer maximalen Breite von 200 ms wurden nur innerhalb von NREM-Epochen markiert. Als nächstes wurden die nächsten Nulldurchgänge innerhalb von 500 ms vom Peak als Beginn und Offset der langsamen Welle erkannt. Steigende Nulldurchgänge innerhalb von 250 ms vor dem Peak wurden als langsame Welleneinsätze markiert (was den Beginn des DOWN-Zustands bedeutet) und fallende Nulldurchgänge innerhalb von 250 ms nach dem Peak wurden als langsame Wellenversätze markiert (was den Beginn des UP-Zustands bedeutet). Anschließend wurde die Gammaleistung im UP-Zustand (200-ms-Fenster) gemessen und mit der Gammaleistung im DOWN-Zustand (200-ms-Fenster) verglichen.

Einzelne Einheiten wurden anhand des mPFC-Signals mithilfe des integrierten Template-Matching-Algorithmus in Spike2 erkannt. Kurz gesagt, schnelle Signale (~ 1–3 ms), die einen Schwellenwert überschritten, wurden zunächst als mutmaßliche Spitzen erkannt. Die Schwellenwerte wurden manuell anhand des Signal-Rausch-Verhältnisses der Spitzen in jeder Aufzeichnung bestimmt. Als nächstes wurde eine temporäre Spike-Schablone entsprechend der Form der mutmaßlichen Spitze geformt und eine „Schablonenbreite“ geschätzt (das Doppelte der mittleren Differenz zwischen der Schablone und der Spitze, die sie erzeugt hatte). Anschließend wurde jede neue Spitze mit der Vorlage verglichen und dieser hinzugefügt, wenn die Stichprobenpunkte der Spitze innerhalb der Vorlagenbreite lagen. Die Vorlage wurde mit jeder neuen Spitze bis zu einem Maximum von acht Spitzen geändert und anschließend mit früheren Vorlagen verglichen. Wenn eine Übereinstimmung gefunden wurde, wurde die temporäre Vorlage mit der vorhandenen Vorlage zusammengeführt. Andernfalls wurde eine neue bestätigte Vorlage generiert. Nach dem Vorlagenabgleich wurden die Spikes entsprechend den aus ihren Hauptkomponenten gebildeten Clustern in separate Klassen eingeteilt. Gut getrennte Cluster, die aus der Hauptkomponentenanalyse (PCA) abgeleitet wurden, wurden als einzelne Einheiten betrachtet (ergänzende Abbildung S3). Alle anderen Einheiten wurden von der Analyse ausgeschlossen.

Peri-Event-Time-Histogramme (PETH) wurden in Spike2 berechnet, um Feuerratenänderungen um Gammaausbrüche oder Spitzen-RR herum zu bestimmen. Spitzenwerte der Gammaleistung oder des LFP während des Wachzustands (Gammaausbrüche) wurden als Nullzeiten für den PETH betrachtet. Um jedes erkannte Ereignis herum wurde ein 3-s-Sweep durch den Spike-Kanal geleitet und die Spikes über alle Sweeps wurden in 1-ms-Bins akkumuliert, um ein Zeithistogramm der Spike-Anzahl zu erstellen. Um schließlich die Spike-Raten (Spikes/Sekunde oder Hz) zu bestimmen, wurde die Anzahl der Spikes in jedem Bin zunächst durch die Anzahl der Sweeps und dann durch die Bin-Breite dividiert. Das Interspike-Intervall-Histogramm (ISI) wurde mithilfe von Standardmethoden zur Zählung der ISIs und zur Akkumulation des Ergebnisses zur Bildung eines Histogramms berechnet. Spike-Autokorrelationen wurden mit einem ähnlichen Ansatz wie bei PETH berechnet, wobei 100-ms-Sweeps des Spike-Kanals durch Spike selbst ausgelöst wurden (Nullzeitreferenz).

Aktionspotentiale wurden als Spitzen im Membranpotentialsignal (Vm) erkannt, die 10 sd über dem Mittelwert lagen. Ähnlich wie in früheren Studien88 wurde zur Erkennung von EPSPs die Vm tiefpassiert (< 1000 Hz) und differenziert, um dV/dt-Werte zu erhalten. Peaks über dem Mittelwert + 1 bis 3 sd des differenzierten Signals wurden als EPSPs erkannt (ergänzende Abbildung S3).

Um die Phase der Atmung abzuschätzen, wurde das Atmungssignal tiefpassiert (<5 Hz) und der Winkel der Hilbert-Transformation genommen (ergänzende Abbildung S2b). Die Phasenwerte wurden dann in 360 Bins zwischen 0 und 360 Grad (oder - π bis π) eingeteilt. Ähnliche Methoden wurden verwendet, um die Phase des respiratorischen Potenzials aus LFP-Signalen (Tiefpass < 5 Hz), der langsamen Oszillationsphase in Anästhesieaufzeichnungen (Tiefpass < 2 Hz) und der Gammaphase (Bandpass 30–60 Hz) zu bestimmen.

Um die Amplitude der Gammaschwingung zu bestimmen, wurden LFP-Signale bandpassiert (30–55 Hz) und der Betrag der Hilbert-Transformation ermittelt. Die Membranpotentialwerte aus intrazellulären Aufzeichnungen wurden trendbereinigt, auf 100 % normalisiert und die Größe der Hilbert-Transformation ermittelt. Die Magnitudendaten wurden nach Atmungs- oder langsamen Oszillationsphasen-Bins (siehe oben) gruppiert und der Mittelwert pro Bin berechnet. Die mittlere Gamma- oder Vm-Größe pro Bin wurde gegen die Atmungsphase oder gegen die langsame Oszillationsphase aufgetragen, um ein Phasenmodulationsprofil zu erhalten (ergänzende Abbildung S2b, rechts). Um die Phase des Spike- oder EPSP-Auftretens zu berechnen, wurden Zeitstempel aus der Spike-/EPSP-Erkennung verwendet, um die Phase der langsamen Oszillation oder der Gammazyklen zu diesem Zeitpunkt zu bewerten.

Für die Phasenamplitudenkopplung wurden Comodulogramme und Modulationsindizes aus kontinuierlichen Wake-Aufzeichnungen mithilfe der von Tort et al.89 entwickelten Methoden und der entsprechenden MATLAB-Toolbox (https://github.com/tortlab/phase-amplitude-coupling) ermittelt. Kurz gesagt, kontinuierliche Signale wurden im RR-Band (0,2–2,5 Hz) und im Gammaband (30–60 Hz) gefiltert und die Modulationsindizes als Maß für die PAC-Größe berechnet, wobei RR als „phasenmodulierende“ Frequenz verwendet wurde und Gamma als „amplitudenmodulierte“ Frequenz (Abb. 1i). Um die Stärke der PAC zwischen mehreren Frequenzbandpaaren zu visualisieren, wurden Modulationsindizes für verschiedene Frequenzbänder mit einer Breite von 1 Hz berechnet, die zwischen 0,2 und 5 Hz für das modulierende Frequenzband und zwischen 25 und 60 Hz für die modulierten Frequenzbänder liegen (Abb . 1 Std.). Die Ergebnisse wurden in Phasen-Amplituden-Comodulogramm-Diagrammen visualisiert (Abb. 1 h).

Um gemeinsame Kohärenzspitzen zwischen mPFC-Reu- und Hippocampus-Reu-Signalpaaren hervorzuheben, wurde die mittlere Kohärenzfunktion für zwei Signalpaare berechnet: mPFC-Reu und Hippocampus-Reu. Die mittlere Kohärenz wurde durch Mittelung mehrerer Kohärenzergebnisse (n = 39) ermittelt, die mit der mscohere-Funktion in MATLAB berechnet wurden. Um das Pseudofarbendiagramm in Abb. 1k zu erhalten, wurde die mittlere mPFC-Reu-Kohärenz mit Kohärenzwerten bei jeder Frequenz der mittleren Hippocampus-Reu-Kohärenz multipliziert und die resultierende Matrix in Pseudofarben aufgetragen. Um mögliche Kohärenzänderungen aufgrund des Atemzyklus zu bestimmen (Abb. 1 m und n), wurden die Signale in 2,5-s-Fenster segmentiert, die auf den Beginn der Ausatmung zentriert waren. Die Kohärenz zwischen zwei Signalen wurde über das analytische Morlet-Wavelet berechnet und die mittlere Kohärenz innerhalb von 2,5-s-Fenstern wurde für alle Daten berechnet.

Für die Zeitverzögerungsanalyse wurden Aufzeichnungsproben mit einer Dauer zwischen 200 und 500 s aus Wake-Epochen (n = 39 Segmenten), NREM-Epochen (n = 59 Segmenten) und REM-Epochen (n = 39 Segmente) erhalten. mPFC-, Reu- und Hippocampus-Signale wurden im Gammabereich (30–80 Hz) gefiltert und Kreuzkorrelationen wurden aus den kontinuierlichen Daten zwischen mPFC-Reu-Paaren und Hippocampus-Reu-Aufzeichnungspaaren mithilfe der xcorr-Funktion in MATLAB berechnet. Beispielhafte Kreuzkorrelationen für mPFC-Reu- und Hippocampus-Reu-Paare in verschiedenen Wachsamkeitszuständen sind in Abb. 1j dargestellt. Um die Zeitverzögerung zwischen zwei Signalen zu messen, wurde die Verzögerung des höchsten positiven Peaks im Kreuzkorrelogramm gemessen und für Wake-, NREM- und REM-Aufzeichnungen verglichen (Abb. 1l, m).

Statistische Analysen wurden mit der MATLAB Statistics and Machine Learning Toolbox (Mathworks Inc., Natick, MA, USA) durchgeführt. Eine einfaktorielle ANOVA (MATLAB-Funktion anova1) wurde verwendet, um die Mittelwerte der Gammaleistung und Feuerraten in verschiedenen Wachsamkeitszuständen und kortikalen Regionen zu vergleichen. Alle Post-hoc-Mehrfachvergleiche wurden mit der Tukey-Kramer-Methode (multcompare) durchgeführt. Die Regression wurde mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate für lineare und nichtlineare Korrelationen berechnet (robuste, Trust-Region-Reflective-Methode).

Die statistische Analyse der Ereignisphase wurde mit der von Berens90 entwickelten Toolbox für zirkuläre Statistiken durchgeführt. Zu den interessierenden Parametern gehörten der mittlere resultierende Vektor und die mittlere resultierende Vektorlänge (bewertet die kreisförmige Ausbreitung der Datenpunkte) für alle Ereignisse. Der Rayleigh-Test wurde außerdem durchgeführt, um die Einheitlichkeit der Phasenpräferenz von Ereignissen zu bestimmen. Polardiagramme, die Phasen, mittlere Phasen und resultierende Vektorlängen der Gamma-Bursts zeigen, wurden mit MATLAB aufgezeichnet.

Weitere Informationen und Anfragen zu Ressourcen und Reagenzien sind an den Hauptkontakt Igor Timofeev ([email protected]) zu richten und werden von diesem bearbeitet. Für diese Studie selbst hergestellte Tetroden und Edelstahlelektroden sind beim leitenden Ansprechpartner mit einem abgeschlossenen Materialtransfervertrag erhältlich. Diese Studie hat keine neuen einzigartigen Reagenzien hervorgebracht. Originale elektrophysiologische Aufzeichnungen und der gesamte Code wurden bei Mendeley Data hinterlegt und sind zum Zeitpunkt der Veröffentlichung öffentlich verfügbar. DOIs sind in der Tabelle der Schlüsselressourcen aufgeführt. Alle zusätzlichen Informationen, die zur erneuten Analyse der in diesem Dokument gemeldeten Daten erforderlich sind, sind auf Anfrage beim Hauptkontakt erhältlich.

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Unterstützt vom National Sciences and Engineering Research Council of Canada (Zuschuss RGPIN-2018-06291), von Canadian Institutes of Health Research (Zuschuss MOP-136969, MOP-136967) und von den National Institutes of Neurological Disorders and Stroke (Zuschuss NINDS 5R01NS104368) . Wir danken Serge Ftomov für die technische Unterstützung. Die Abbildungen der Figuren wurden in Adobe Illustrator CS4 gezeichnet.

Abteilung für Psychiatrie und Neurowissenschaften, Laval University, Quebec, QC, G1V 0A6, Kanada

Diellor Basha, Maxim Sheroziya und Igor Timofeev

CERVO Research Center, Laval University, 2301 Av. D'Estimauville, Quebec, QC, G1E 1T2, Kanada

Diellor Basha, Sylvain Chauvette, Maxim Sheroziya und Igor Timofeev

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DB: Konzeptualisierung, Methodik, Untersuchung, Software, Visualisierung, formale Analyse, Datenkuration, Schreiben – Originalentwurf; SC: Methodik, Untersuchung, Validierung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung MS: Methodik, Untersuchung, Validierung IT: Konzeptualisierung, Methodik, Untersuchung, Validierung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, Überwachung, Projektverwaltung, Finanzierungsbeschaffung.

Korrespondenz mit Igor Timofeev.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Basha, D., Chauvette, S., Sheroziya, M. et al. Die Atmung organisiert die Gammasynchronität im präfrontothalamischen Netzwerk. Sci Rep 13, 8529 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35516-7

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Eingegangen: 14. Oktober 2022

Angenommen: 19. Mai 2023

Veröffentlicht: 26. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35516-7

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